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C-H键氧化撞上电光催化！
含氧功能团在复杂的小分子中几乎无处不在。以选择性的方式同时对相邻的C-H键进行氧合，从而建立多个C-O键是非常可取的，但这主要是生物合成的范畴。通过合成手段进行多个、同时进行的C-H键加氧反应是一个挑战，特别是由于存在过氧化的风险。
鉴于此，福州大学叶克印教授与康奈尔大学Tristan Lambert教授报告了通过脱氢和加氧对两个或三个连续的C-H键进行选择性加氧，使简单的烷基苯或三氟乙酰胺转化为相应的二或三乙酰氧基化物。该方法通过一个强大的氧化催化剂的重复操作来实现这种转化，但其条件的选择性足以避免破坏性的过度氧化。反应是通过电光催化实现的，这是一个利用光和电的能量来促进化学反应的过程。值得注意的是，对酸的明智选择允许选择性地合成二氧或三氧产品。相关研究成果以题为“Electrophotocatalytic Oxygenation of Multiple Adjacent C–H Bonds”发表在最新一期《Nature》上。本文第一作者为Tao Shen。
【背景介绍】
合成由碳-氧（C-O）键组成的功能团分子的一个特别有吸引力的策略：将相对惰性的碳氢（C-H）键转化为C-O键，这一过程被称为C-H加氧。自然界在合成大量次级代谢物，如抗疟药物青蒿素时采用了这种策略（图1A），通过使用酶来实现本来难以区分的C-H键之间的选择性。化学家们发现很难再现这种类型的策略，因为存在部位选择性的挑战和过氧化的风险，这可能导致不想要的羰基产物或碳-碳（C）键裂解（图1B）。 因此目前面临的挑战是开发一种化学策略，其强氧化性足以实现多个C-H加氧，但选择性足以避免底物的过氧化。
三氨基环丙烯离子（TAC+）可以作为一个强大的氧化性电光催化剂（图1C），使一系列的C-H键功能化和其他转化。在这些反应中，TAC阳离子（TAC +）在电化学电池中以相对较低的阳极电位（1.26V对标准甘汞电极，SCE）被氧化，产生深红色的TAC自由基二聚体（TAC 2+*）。虽然这个物种本身并不足以氧化底物，但当它被光激发时，就会成为一个强大的氧化剂（TAC 2+*，3.33V vs. SCE）。因此，对含有TAC+的电化学电池进行照射，甚至可以通过单电子转移（SET）氧化活性差的底物，生成相应的自由基阳离子，这是高度活性的中间物，可以导致一些有利的反应结果。
作者假设 TAC电光催化（EPC）可以提供一种独特的策略，使用廉价的乙酸 (AcOH) 作为氧源来实现这种具有挑战性的转化。 具体而言，在 AcOH 存在的适当 EPC 条件下，带有氧化还原活性取代基（例如芳烃或胺衍生物）的底物 (1) 可以转化为单氧化中间体 2。在酸性 EPC 下 条件下，2 可以缓慢、可逆地消除生成烯烃 3。由于其与氧化还原活性取代基的结合，该烯烃易于进行第二轮 EPC 氧化以形成双氧化加合物 4。此外，作者推断迭代 这些消除/氧化步骤与另一个相邻的 C-H 键的结合可能导致难以捉摸的三氧化产物，例如 6。本文实现实现了该假设，用于控制烷基芳烃和三氟乙酰胺的两个或三个连续 C-H 键的氧化。
图 1. 多个 C–H 键的氧化
【底物拓展】
在乙酸、醋酐（Ac2O）和强酸（对于支化底物为三氟乙酸[TFA]，对于非支化底物为三氟甲磺酸[TfOH]）的存在下，作者使用催化的TAC+ClO4-（8 mol%）进行了电光催化的二氧化。 在二氯甲烷（CH 2Cl 2）中，以四氟硼酸四乙酯（Et4NBF4）为电解质，使用催化剂TAC+ClO4-（8 mol%）进行二氧反应（图2)。 反应是在一个不分割的电解池（碳布阳极，铂金板阴极）中进行的，恒定电流（5mA），由两个紧凑型荧光灯[CFLs]照射。这些条件影响了各种带有各种功能的支链和非支链烷基的邻接C-H二氧反应（图2）。产物14–20 展示了该反应的官能团相容性的广度，它很容易容纳卤代烷 (14)、乙酰氧基 (15)、甲甲氧基 (16)、酰亚胺 (17)、醇 (18)、羧酸 (19)、 和氨基（20）取代基。
图 2. 电光催化邻位C-H双氧化的底物范围
据作者所知目前还没有关于在一个反应瓶内发生连续的C-H三氧反应的报告。沿着这些思路，作者认为本文提出的机制可以被扩展，以提供这种难以捉摸的转化的第一个例子。因此，由于E1型消除被认为是这一化学反应的关键步骤，作者推测支化底物比非支化底物更有能力进行电离，在最初的二氧化反应后可能容易进一步氧化。在实践中，作者发现，通过使用较强的TfOH酸和这类底物能够实现第三个C-H加氧，从而导致三个连续的C-H键的新的三氧反应，一系列的底物都被证明可以进行这种转化（图3）。
图 3. 电光催化邻位C-H三氧化
【应用】
作者发现三氟乙酰胺也可以进行多个邻接的C-H加氧反应（图4A）。此外，4-烷基哌啶衍生物80-83可以以良好的非对映选择性生成，最好是反式、反式异构体。为了进一步证明这种新型过氧化学的效用，作者将其应用于一系列更复杂的生物相关结构的衍生化（图4B）。该策略实现了香精和香料剂celestolide的简单二氧化，提供类似物91，小规模产率为82%，大规模产率为69%（2.5g，10mmol）。此外，一些药物分子例如受体激动剂、抗抑郁药物等，都有很好的产率和收益。总的来说，在一次操作中实现多个连续的C-H加氧反应，有助于简化复杂分子的合成，并提高总产率。
图 4. 三氟乙酰胺的邻位 C-H 二氧化和三氧化以及电光催化多重相邻 C-H 氧化的合成应用
【作者简介】
叶克印，福州大学化学学院闽江学者特聘教授，福建省百人计划专家。研究方向包括电化学合成与催化、不对称催化、药物化学。是学术期刊 Chinese Chemical Letters，Green Synthesis & Catalysis 青年编委。教学科研工作之余，叶克印也喜欢跑步和篮球足球，他成功地完成了厦门和上海两次全程马拉松比赛。此外，他还是阿根廷球星梅西的球迷。
Tristan Lambert，康奈尔大学教授。研究主要集中在催化领域。对选择性有机合成的新型催化策略的开发特别感兴趣。一直活跃的项目包括电光催化、催化羰基烯烃复分解和芳香离子的研究。在解决这些问题和其他问题时，该课题组努力开发高效实用的解决方案，同时提出有关反应性和机制的有趣问题。
来源：高分子科学前沿
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