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抑郁症是一个严重的公共卫生问题。最近的报告表明，抑郁症患者对病毒感染的易感性更高。然而，抑郁症如何影响抗病毒先天免疫信号仍然未知。
2022年7月12日，苏州大学郑慧及徐兴顺共同通讯在Cell Research （IF=46）在线发表题为“Depression compromises antiviral innate immunity via the AVP-AHI1-Tyk2 axis”的研究论文，该研究发现重度抑郁症 (MDD) 患者的外周血单核细胞 (PBMC) 和巨噬细胞中 Abelson 辅助整合位点 1 (AHI1) 的表达减少，这导致抗病毒免疫反应减弱。该研究发现抑郁症相关的精氨酸加压素 (AVP) 诱导巨噬细胞中 AHI1 的减少。进一步的研究表明，AHI1 是基础 I 型干扰素 (IFN-I) 信号传导的关键稳定剂。
从机制上讲，AHI1 招募 OTUD1 去泛素化和稳定 Tyk2，而 AHI1 的减少会下调 MDD 患者和抑郁模型小鼠巨噬细胞中的 Tyk2 和 IFN-I 信号活性。有趣的是，该研究发现了一种临床镇痛药美普他酚，可有效刺激 AHI1 表达，从而增强抑郁症模型小鼠的 IFN-I 抗病毒防御。总之，该研究促进了对抑郁症介导的抗病毒免疫功能障碍信号机制的理解，并揭示了美普他酚作为抑郁症患者抗病毒先天免疫的增强剂。
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抑郁症是世界范围内导致残疾多年的主要原因之一。重度抑郁症 (MDD) 患者的生活质量显著下降，约 15% 的 MDD 患者最终死于自杀。抑郁症经常诱发或加重其他相关疾病。迄今为止，关于抑郁症和病毒感染的有限研究仅表明了它们的相关性。据报道，抑郁症与疾病进展和某些病毒感染的并发症增加有关，例如严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 和人类免疫缺陷病毒 (HIV)。
此外，几项研究报告称，MDD 患者感染病毒（包括带状疱疹）的风险更高，这表明抑郁症可能会增加对病毒感染的易感性。事实上，病毒感染反过来促进了抑郁症的发生和发展。因此，病毒感染被认为是对抑郁症患者的严重威胁。然而，抑郁症是否以及如何影响抗病毒先天免疫信号仍有待探索。
抗病毒先天免疫是抵御病毒感染的第一道防线。感染后，先天免疫细胞的模式识别受体 (PRR) 可以识别病毒的病原体相关分子模式 (PAMP)，从而产生 I 型干扰素 (IFN-I)。然后，IFN-I 与 I 型 IFN 受体 (IFNAR) 结合，该受体由两条链（IFNAR1 和 IFNAR2）组成，它们几乎存在于所有类型细胞的细胞表面。结合后，IFN-I 诱导 Janus 激酶（JAK1 和 Tyk2）的酪氨酸磷酸化。JAK1 和 Tyk2 进一步激活 STAT1 和 STAT2 与 IRF9 形成 ISGF3 复合物，IRF9 易位进入细胞核与 IFN 刺激基因 (ISG) 启动子中的 IFN 刺激反应元件 (ISRE) 结合，并最终诱导数百种 ISG 的表达以促进抗病毒先天免疫。
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文章模式图（图源自Cell Research ）
近年来，基础 IFN 信号的稳定性调控因其在控制多种生理或病理反应中的关键作用而受到广泛关注，而 IFN 信号传导受到体内内部环境因素（如炎性细胞因子和肿瘤微环境）的广泛干扰，导致基础 IFN 信号传导的不稳定和失调。因此，揭示基础IFN-I信号稳定性的调控对于了解不同条件下的免疫功能障碍具有重要意义。关于抑郁症患者，抑郁症如何影响上述先天免疫信号仍有待阐明。
在这里，该研究观察到 Abelson 辅助整合位点 1 (AHI1) 表达水平在外周巨噬细胞以及来自 MDD 患者或抑郁模型小鼠的肺和肝组织中的表达水平显著降低。有趣的是，该研究发现来自抑郁症相关的下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 系统的精氨酸加压素可诱导巨噬细胞中 AHI1 的减少，而 AHI1 的减少显著抑制了 ISG 的表达并减弱了宿主抗病毒先天免疫。进一步的研究揭示了 AHI1 在维持 IFN-I 信号传导稳定性方面的关键作用。重要的是，该研究将美普他酚（meptazinol）鉴定为 AHI1 表达的有效刺激剂，可强烈增强 IFN-I 信号传导并改善抑郁症模型小鼠的抗病毒免疫。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00689-9
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